前列腺癌是全球男性第二常见肿瘤，起病隐匿，多发生于老年男性。从发病到死亡、局限期到远处转移、激素敏感到去势抵抗，前后经历约10年时间1。2020年，我国新发前列腺癌病例约11.5万2，约50%的患者初诊即转移，其中高瘤负荷*患者约占60%3。 （*高瘤负荷：定义为≥4处骨病灶（至少一处不在脊柱或骨盆）或内脏转移）对于初诊转移的患者，治疗目标是延长疾病当前阶段，延缓进展。什么样的治疗选择可以给患者带来最大获益呢？
众所周知，前列腺癌是一个由雄激素驱动的疾病，比卡鲁胺是目前国内临床上较为常用的一代雄激素受体（AR）拮抗剂；此外，新一代AR拮抗剂阿帕他胺和恩扎卢胺在Ⅲ期临床研究中均展示了对转移性激素敏感性前列腺癌的良好效果。各大国际、国内指南分别对新一代AR拮抗剂做一级治疗推荐。
瑞维鲁胺（SHR3680）是恒瑞医药自主研发的新一代AR受体拮抗剂，是在以恩扎卢胺（MDV3100）为先导化合物的基础上对其进行优化，确保AR拮抗活性的同时脑内浓度更低，对GABAa的拮抗作用更弱，进而减小恩扎卢胺原有的诱发癫痫的可能性。
在刚刚结束的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授对瑞维鲁胺Ⅲ期研究——CHART研究结果进行了口头报告，这也是中国泌尿肿瘤学者首次在ASCO舞台发出的中国最强音。
入组患者为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），主要纳入标准为：
■ 年龄≧18岁，男性，体力状况ECOG评分0～1分；
■ 高肿瘤负荷，即存在4个及以上的骨转移灶（至少一个在脊柱或骨盆以外）或内脏转移；
■ 既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗（以下情况除外：接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗≤3个月；针对转移灶导致的症状，在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术）。
▲图1. 患者配置方案
患者按照1:1随机分配接受240 mg瑞维鲁胺或50 mg比卡鲁胺，每日1次口服给药，持续用药直至疾病进展（包括临床进展伴PSA进展）或不可耐受。患者同时接受ADT治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。
截至2021年5月16日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。独立评审委员会（IRC）评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%（NR vs. 25.1个月，HR = 0.44，95%Cl 0.33-0.58，p ＜ 0.0001），瑞维鲁胺联合ADT可有效降低患者56%的影像学进展或死亡风险（图2）。
▲图2. 期中分析时两组患者的rPFS对比
数据截至：2021年5月16日
截至2022年2月28日，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5与27.5个月。IRC评估的瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位rPFS更新，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%（NR vs. 23.5个月，HR = 0.46，95%Cl 0.36-0.60）（图3）。
▲图3. 两组患者rPFS对比
数据截至：2022年2月28日
总生存期（OS）方面，瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，瑞维鲁胺组患者的总生存期（OS）显著延长，死亡风险降低了42%（NR vs. NR，HR = 0.58，95% Cl 0.44-0.77，p = 0.0001）（图4）。
▲图4. 两组患者OS对比
数据截至：2022年2月28日
此外，在次要终点方面，相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组研究者评估的rPFS、至PSA进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显。瑞维鲁胺组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13个百分点。探索性终点方面，瑞维鲁胺组第12周末的PSA90（PSA下降90%）比卡鲁胺组提高15.5个百分点（94.4% vs. 78.9%），PSA未检出率（PSA ≤ 0.2 ng/mL）比卡鲁胺组提高35.2个百分点（68.7% vs. 33.5%）。值得注意的是，随访期间，瑞维鲁胺组FACT-P生存质量评分整体高于比卡鲁胺组。在恩扎卢胺的ARCHES研究5和阿帕他胺的TITAN研究6中，试验药物和安慰剂的生存质量评分无差异（图5）。
▲图5. FACT-P生存质量评分
数据截至：2022年2月28日
在安全性方面，两组间治疗相关不良事件（TRAE）的发生频率和严重程度相似，疲劳和皮疹（低于5%）发生率低，无癫痫事件发生。瑞维鲁胺组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症，发生率分别为46.7%和27.9%（图6）。
▲图6. 发生率≥5%的TRAE统计
数据截至：2022年2月28日
CHART研究结果表明
瑞维鲁胺联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与其他二代AR拮抗剂相比，瑞维鲁胺导致包括乏力、皮疹在内的严重不良反应发生率更低，无任何级别的癫痫发生，安全性有保证。另外，CHART研究90%以上为中国患者人群，患者体力评分、Gleason评分更差，内脏转移、骨转移更多，并且研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治mHSPC的常用药物，意味着该研究对中国患者的临床指导更具有参考价值；在填补中国自主研发二代AR抑制剂空白的同时，实现了二代AR抑制剂有效性和安全性的新突破，瑞维鲁胺联合ADT将为高瘤负荷mHSPC患者提供有效、安全的治疗新选择。
参考文献：
1.Nature Reviews Disease Primers volume 7, Article number: 9 (2021)
2.Global cancer observatory https://gco.iarc.fr
3.中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识. 中华外科杂志，2018，56(9):646-652.
4.2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005
5.Andrew Armstrong, et al. ARCHES: A Randomized, Phase Ⅲ Study of Androgen Deprivation Therapy With enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol 37:2974-2986
6.Smith MR, et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. Eur Urol (2020)
